Navigatie

Evidence tabel hyponatriëmie vasopressine receptor antagonisten

Uit Richtlijn elektrolytstoornissen

Ga naar: navigatie, zoeken
Auteur (jaartal)
Niveau van bewijs
Studietype
Setting
Doel van de studie
Populatie (incl. aantallen)
Interventie
Controle
Studieduur/ follow-up
Uitkomstmaten
Resultaat
Conclusie v.d. auteur
Opmerkingen
Annane (2009)
A2
Dubbelblind placebo gecontroleerde RCT, multicenter studie
17 zkh, 9 landen, Europa
OZ effectiviteit en veiligheid orale convaptan 40 en 80 mg/ dag bij ptn met euvolemische of hyper-volemische hyponatriëmie
Volw ptn met Na<130 mEq /L, nuchter glucose < 7 mmol/L en serum osmola-liteit < 290 mOsmol/kg water met eovolemische of hypervolemische hyponatriëmie. 27 ptn in 40 mg groep: gem lft 62 jr, 67% man, 56% euvolemisch. 26 ptn in 80 mg groep: gem lft 63 jr, 73% man, 62% euvolemisch. 30 ptn in placebogroep: gem lft 68 jr, 60% man, 70% euvolemisch
- 5 dgn 2 x 20 mg dd orale conivaptan + vloeistofrestrictie
- 5 dgn 2 x 40 mg dd orale conivaptan + vloeistofrestrictie

Placebo + vloeistof-restrictie
5 dgn + evaluatie na 7 dgn
Prim: Verandering serum Na
Sec: verschillende tijdsmaten (tijd tot verhoging Na, tijdsduur verhoging Na), waterklaring, urinewaarden en veiligheids-parameters (bijv. bijwerkingen, vitale parameters, dorst index)

Na 5 dgn: 40 mg groep: Na gem + 7,2 (sd 0,9), 80 mg groep: Na gem + 9,1 (sd 0,9), placebo: Na gem + 1,6 (sd 0,9). p= 0,0001 (alle vgl). Mediane tijd om tot 4 mEq/L stijging Na te komen dosis afhankelijk gerelateerd aan conivaptan.
Stijging Na > 6 mEq/L: 40 mg groep: 67% (p=0,0008), 80 mg groep: 89% (p< 0,0001), placebo: 20%.
Ernstige bijwerkingen: 40 mg groep: 7 ptn, 80 mg groep: 2 ptn, placebo: 4 ptn
Orale conivaptan is effectief en veilig om het serum Na bij ptn met euvolemische of hypervolemische hyponatriëmie te verhogen
Prima studie, alleen beperkt aantal ptn beschikbaar voor follow-up na 7 dgn (resultaten daarom niet vermeld in deze evidence tabel)
Gerbes (2003)
B
Dubbelblind placebo gecontroleerde RCT, multicenter studie, fase II
17 zkh, Europa
OZ effectiviteit en veiligheid VPA-985 bij ptn met hyponatriëmie, cirrose en ascites
60 ptn met Na 115-132 mmol/L, cirrose en ascites, urine /serum osmolaliteit >1. 22 ptn in 100 mg groep: gem lft 54 jr, 77% man. 18 ptn in 200 mg groep: gem lft 56 jr, 78% man. 20 ptn in placebo: gem lft 58 jr, 75% man
- 2 dd 50 mg VPA-985 + vloeistofrestrictie
- 2 dd 100 mg VPA-985 + vloeistofrestrictie

Placebo + vloeistof-restrictie
Max 7 dgn behandeling
Na ≥ 136
Na ≥ 136: 100 mg groep: 27% (p<0,05), 200 mg groep: 50% (p<0,001), placebo: 0%
Een orale actieve vasopressine receptor antagonist kan hyponatriëmie corrigeren bij ptn met cirrose en ascites
In het artikel worden veel resultaten beschreven, terwijl bij de methoden alleen als uitkomstmaat Na≥136 beschreven stond. Dat is vreemd. Verder nette studie.
Josiassen (2008)
B
Placebo gecontroleerde RCT
3 psychiatrische afd, univ zkh, VS
OZ effectiviteit tolvaptan bij schizofrene ptn met idiopathische hyponatriëmie
19 schizofrene ptn met idiopathische hyponatriëmie. 7 ptn in tolvaptan groep: gem lft 52 jr, 57% man. 12 ptn in placebogroep: gem lft 50 jr, 92% man
30 dgn orale tolvaptan. Dosering bepaald gedurende 1e 4 dgn (15-60 mg)
Placebo
30 dgn be-handeling + follow-up 7 dgn
Prim: AUC Na verandering na 4 en 30 dgn
Sec: Na veran-dering na 4 en 30 dgn, volume-metingen, ptn met vloeistof-restrictie, saline rescue behandeling
AUC ∆Na na 4 dgn: tolvaptan: 5,14 (sd 3,14), placebo: 0,91 (sd 2,6), p=0,0055.
AUC ∆Na na 30 dgn: tolvaptan: 7,51 (sd: 2,75), placebo: 1,39 (sd: 1,9), p<0,0001.
∆Na na 4 dgn tussen beide groepen: 4,3 mmol (95%BI: 1,44-7,14), na 30 dgn: 6,2 mmol (95%BI: 4,01-8,39). Bijwerkingen: tolvaptan 29%, placebo 42%
Tolvaptan is effectief in het normaliseren v hyponatriëmie bij ptn met schizofrenie
Klein aantal ptn, zeer weinig in interventiegroep.
Verder nette studie met intention-to-treat protocol, geen uitval

Murphy (2009)
C
Retrospectief OZ
Neurologische ICU, univ zkh, VS
OZ of eenmalige toediening conivaptan hyponatriëmie snel en blijvend corrigeert bij ptn met acute neurologische ziekte
18 ptn met 20 doses conivaptan, 72% man
20 of 40 mg bolus conivaptan, alleen of in combinatie met hypertoon infuus
-
72 uur
∆Na, correctie hyponatriëmie, ∆Na > 4 mEq/L
Na 12 uur: ∆Na max gem 6,31, 75% ∆Na > 4, 56% ∆Na > 6, Na>135 bij 75%
Intermitterend toedienen conivaptan is effectief voor het verhogen v.d. vrije water excretie en het corrigeren v. hyponatriëmie bij ptn met een neurologische aandoening
Data worden vgl met andere groepen ptn, die niet goed omschreven zijn, derhalve hier niet meegenomen. Beperkt aantal ptn
O’Leary (2009)
C
Retrospectief niet vgl OZ
Univ zkh, VS
OZ effectiviteit conivaptan bij hyponatriëmische ptn met eind stadium leverziekte
24 ptn met eind stadium leverziekte en hyponatriëmie. 15 ptn die moesten stop-pen met diuretica, gem lft 52, 67% man, gem Na 124 (121-127). 9 ptn die doorbehandeld werden met diuretica, gem lft 55, 78% man, gem Na 126 (121-130)
1 L vochtrestrictie, 2 g zout restrictie, 20 mg conivaptan iv in 30 min, dan 20 mg in 24 uur voor 1-4 dgn
-
4 dgn
∆Na ≥ 5
Bij ptn zonder diuretica: ∆Na ≥ 5: 47% na 2 dgn, 60% na 4 dgn. Na 127,7 na 1 dag, 128,6 na 2 dgn en 131,3 na behandeling (p<0,001)
Bij ptn met diuretica: ∆Na ≥ 5: 67% na 4 dgn. Na 129,9 (niet sign) na 1 dag, 130,6 na 2 dgn (p=0,04)
Korte behandeling met conivaptan verhoogt Na bij ptn met eind stadium leverziekte
Geen tevoren gekozen afkapwaarden. Alleen korte termijn resultaten in evidence tabel opgenomen. Kleine aantallen.
Soupart (2006)
B
Dubbelblind placebo gecontroleerde RCT, multicenter studie, fase II
4 zkh, Europa
OZ effectiviteit en veiligheid satavaptan voor behandeling hyponatriëmie bij ptn met SIADH
35 volw ptn met SIADH, hyponatriëmie (115-132). 14 ptn 25 mg/d satavaptan, 12 ptn 50 mg/d satavaptan, 9 placebo. 25 mg: gem lft 71, 50% man, gem Na: 125. 50 mg: gem lft 69 jr, 33% man, gem Na: 127. Placebo: gem lft 62 jr, 22% man, gem Na 126
18 ptn in vervolgstudie
- Max 5 dgn 25 mg/d sata-vaptan, daarna 23 dgn aangepaste vervolg-behandeling
- Max 5 dgn 50 mg/d satavaptan, daarna 23 dgn aangepaste vervolg-behandeling
Daarna 12 mnd open label behandeling met 12,5, 25 of 50 mg
Placebo gedurende initiële fase
2 delen: initiële fase 1 mnd, vervolg 12 mnd
Prim: Na
Na: 25 mg: 136 (sd 3), p=0,011. 50 mg: 140 (sd 6), p<0,0001. Placebo: 130 (sd 5).
Serum osmolaliteit hoger in interventie-groepen. Bij 9 ptn Na+ >8 in 1e 24 uur.
Normonatriëmie: 25 mg: 79% (p=0,006), 50 mg: 83% (p= 0,005), placebo: 13%
Bij 7 ptn ontstond hypernatriëmie
Ptn met milde of matige hypona-triëmie en SIADH kunnen effectief en veilig worden behandeling met satavaptan, ook bij langdurige behandeling.
Kleine aantallen ptn.
1 uitvaller in placebogroep in initiële fase (bijwerking). Beperkt deel v.d. studie dubbelblind. Lange termijn resultaten zeer beperkt beschreven (niet opgenomen in dit evidence rapport)

Velez (2010)
C
Retrospectief niet vgl OZ
Univ zkh, VS
OZ effectiviteit behandeling SIADH met conivaptan
18 in zkh opgenomen ptn met hyponatriëmie en SIADH, behandeld met conivaptan iv, urine Na > 20
waterrestrictie, 20 mg conivaptan oplaaddosis, dan 20 mg/d 4 dgn (niet strikt gevolgd!)
-
4 dgn
Prim: ∆Na ≥ 4
Sec: ∆Na, ∆Na ≥ 4 < 12 uur, verlaging urine osmolaliteit

Na 24 uur: 67% ∆Na ≥ 4, alle ptn ∆Na ≥ 3. Gem Na van 121,7 naar 129,2 in 24 uur, 129,6 bij 48 uur en 130,5 bij 72 uur.
Conivaptan iv is effectief om hyponatriëmie, door SIADH, te behandelen
Geen vgl met geen of andere behandeling, regression-to-the-mean is mogelijk. Kleine aantallen ptn
Verbalis (2011)
A2
Dubbelblind placebo gecontroleerde RCT, multicenter studie
SALT studies, niet vermeld
OZ effectiviteit en veiligheid 30 dgn tolvaptan bij ptn met hyponatrië-mie door SIADH
110 ptn met hyponatriëmie door SIADH. 52 ptn in tolvaptan groep: gem lft 64 jr (sd 15), 58% Na<130. 58 ptn in placebogroep: gem lft 65 (sd 14), 50% Na< 130
30 dgn orale tolvaptan. Dosering bepaald gedurende 1e 4 dgn (15-60 mg)
Placebo
30 dgn behandeling + follow-up 7 dgn
Prim: AUC Na verandering na 4 en 30 dgn
Sec: Na veran-dering na 4 en 30 dgn, volume-metingen, ptn met vloeistof-restrictie, saline rescue behandeling, gezondheids-toestand (door ptn gerap-porteerd SF-12)
∆ AUC Na na 4dgn: tolvaptan: 5,28 (sd 3,35), placebo: 0,47 (sd 2,81), p<0,0001. Na 30 dgn: tolvaptan: 8,07 (sd 4,55), place-bo: 1,89 (sd 4,13), p<0,0001. In tolvap-tangroep: Na>135 na 3-4 dgn, in placebogroep continu <135. Stoppen met tolvaptan: Na verlaagt.
SF-12: tolvaptangroep meer verbetering dan placebogroep
Tolvaptan is effectief en veilig voor de behandeling van hyponatriëmie door SIADH, en leidt tot een betere door de ptn zelf gerapporteerde gezondheidstoestand
10 ptn uitval in interventiegroep, 16 uitval in placebogroep (meest bijwerkingen). Relatief grote uitval in korte duur studie
Wong (2003)
B
Placebo gecontroleerde RCT, multicenter studie
Multicenter, zkh ptn, Noord Amerika
OZ effectiviteit en veiligheid verschillende doses VPA-985 bij ptn met oedemateuze hypoonatriëmie
44 ptn in zkh met stabiele hyponatriëmie <130. 33 ptn met cirrose en ascites (rest hartfalen en SIADH). Gem lft 51 jr, 70% man
- 25 mg VPA-985 2 dd
- 125 mg VPA-985 2 dd
- 250 mg VPA-985 2 dd
Alle ptn: vloeistofre-strictie. Max 8 dgn behandeling. Bij Na>142: onderbreken behandeling
Placebo
8 dgn
Serum Na, serum osmolaliteit, urine volume, urine osmolaliteit, vrije waterklaring, dorst
Dosis respons relatie tussen VPA-985 en urine volume, vrije waterklaring en ∆Na (niet gekwantificeerd, maar in figuur)
VPA-985 is effectief en veilig om abnormale waterklaring bij hyponatriëmie te corrigeren. Bij hoge doses kan dehydratie optreden; strikte monitoring is dan vereist
12 uitvallers in OZ, relatief veel voor zo’n korte studieduur.
Beperkt aantal ptn per behan-delgroep. Bovendien worden in het artikel subgroep-analyses gepresenteerd van nog kleinere subgroepen (niet in dit evidence rapport meegenomen)
Wright (2009)
C
Retrospectief niet vgl OZ
Neurologische ICU, univ zkh, VS
OZ effectiviteit en veiligheid conivaptan bij ptn met euvolemische hyponatriëmie op neurologische ICU
22 ptn met euvolemische hyponatriëmie op neurolo-gische ICU. Lft ptn: 18-82, 59% man. Ptn op neurologische ICU vanwege infecties, SAB, vasculaire laesies en andere oorzaken
20 mg conivaptan oplaaddosis, dan 20 of 40 mg/d 4 dgn
-
4 dgn
∆Na>6 mEq/L, ∆Na>12 mEq/L in 24 uur, tijd tot bereiken Na doel, overige serumwaarden, bijwerkingen
∆Na>6 mEq/L: 86%, gem in 13 uur na start behandeling. Geen ∆Na>12 (overcorrectie). Bij 47% v. succesvol behandelende ptn bleef Na op gewenst niveau
Conivaptan is veilig en effectief voor het behandelen van hyponatriëmie bij ptn op een neurolo-gische ICU
Geen vgl OZ, weinig ptn, weinig numerieke resultaten
Zeltser (2007)

Dubbelblind placebo gecontroleerde RCT, multicenter studie
Interne afd zkh, locatie niet vermeldmulticenter
OZ effectiviteit en tolerantie conivaptan iv (40 en 80 mg/d) bij ptn met euvolemische of hypervolemische hyponatriëmie
84 volw ptn met Na 115-130, serum osmolaliteit < 290 mOsmol/kg water, euvolemisch of hypervolemisch meest vanwege SIADH of hartfalen, gem lft 74 jr, 49% man. 40 mg: 29 ptn, 80 mg: 26 ptn, placebo: 29 ptn
20 mg conivaptan oplaaddosis, dan 40 of 80 mg/d 4 dgn
Placebo
4 dgn
Prim: ∆Na (AUC)
Sec: tijd tot ∆Na >4, tijd ∆Na>4 totaal, ∆Na, ∆Na>6 of Na≥ 135, volumestatus, elektrolyten niveau, dorst, bijwerkingen
∆Na (AUC): 40mg: 491, 80mg: 717, pla-cebo: 13 (p<0,001, interventie vs placebo).
∆Na>6 of Na≥135: 40mg: 69%, 80mg: 89%, placebo: 21% (p<0,001)
∆Na: 40mg: 6,3, 80mg: 9,4, placebo: 0,8 (p<0,001).
Geen stat sign verschillen tussen interventie-groepen
Bij ptn met euvolemische of hypervolemische hyponatriëmie is 4 dgn 40mg/d conivaptan iv effectief om plasma Na te verhogen. Dit werd goed verdragen
18 uitvallers, veel in korte studieperiode, vooral bijwer-kingen en uit-blijven effectiviteit

Afkortingen: afd = afdeling, AUC = area under the curve, BI = betrouwbaarheidsinterval, bijv = bijvoorbeeld, dgn = dagen, g = gram, gem = gemiddeld, ICU = intensive care unit, iv = intraveneus, jr = jaar, kg = kilogram, L = liter, lft = leeftijd, max = maximaal, mEq = milli-Equivalent, mg = milligram, min = minuten, mmol = millimol, mOsmol = milli Osmol, Na = natrium, OZ = onderzoek, prim = primair, ptn = patiënten, RCT = randomised controlled trial, SAB = subarachnoïdale bloeding, sd = standaarddeviatie, sec = secundair, sign = significant, stat = statistisch, univ = universitair, v = van, v.d. = van de, vgl = vergelijking, volw = volwassen, VS = Verenigde Staten, vs = versus, zkh = ziekenhuis