Hyponatriëmie

Definitie en epidemiologie

Hyponatriëmie wordt gedefinieerd als een serum natriumconcentratie < 135 mmol/l en is de meest voorkomende elektrolytstoornis [Adrogué, 2000]. Hoewel de serum natriumconcentratie gemeten wordt, is hyponatriëmie vooral een stoornis van de waterbalans [Hoorn, 2008]. Dat wil zeggen dat er bij hyponatriemie altijd relatief meer water dan natrium aanwezig is. Omdat het om een verhouding gaat, zijn er verschillende combinaties tussen de natrium- en waterbalans mogelijk, waarbij de patiënt hypovolemisch, normovolemisch of hypervolemisch kan zijn (zie figuur 1).

Figuur 1: Mogelijke verhoudingen tussen de water- en zoutbalans in hyponatriëmie

Er zijn verschillende classificaties van hyponatriëmie mogelijk (zie tabel 1). Deze classificaties sluiten elkaar niet uit. Zo heeft een patiënt met primaire polydipsie die zich met insulten op de spoedeisende hulp presenteert bij een serum natrium van 115 mmol/l waarschijnlijk een ernstige, acute, symptomatische en hypotone hyponatriëmie waarbij hij licht hypervolemisch zal zijn. Daarentegen heeft een patiënt met eind-stadium hartfalen en een serum natrium van 130 mmol/l waarschijnlijk een milde, chronische en asymptomatische hyponatriëmie waarbij hij hypervolemisch zal zijn.

Tabel 1: Classificaties van hyponatriëmie

Classificatie	Criteria	Commentaar
Mild vs. ernstig	Absolute serum natrium (afkappunt verschilt en varieert tussen 110-125 mmol/L)	De ernst van de hyponatriëmie correleert vaak niet met de symptomen
Acuut vs. chronisch	Tijd van ontstaan (arbitraire grens 48 uur)	Tijd van ontstaan is vaak onbekend (bijv. bij presentatie op SEH)
Symptomatisch vs. asymptomatisch	Aan- of afwezigheid van symptomen	Zowel acute als chronische hyponatriëmie kunnen symptomen veroorzaken; symptomen kunnen subtiel zijn
Hypotone, isotone, hypertone hyponatriëmie	Serum osmolaliteit (normaal 275-295 mOsm/kg)	Nuttig voor diagnostiek en therapie
Hypovolemische, normovolemische, hypervolemische hyponatriëmie	Volumestatus	Klinische beoordeling van de volumestatus heeft een beperkte sensitiviteit en specificiteit

Zie ook Evidence rapport hyponatriëmie epidemiologie

Waarom is hyponatriëmie belangrijk?

Neurologische complicaties:
Hoewel zeldzaam, kan hyponatriëmie twee ernstige neurologische beelden veroorzaken, die permanente hersenschade of zelfs overlijden kunnen veroorzaken. Deze beelden zijn acuut hersenoedeem en het osmotische demyelinisatie syndroom [Arieff, 1986; Sterns, 1986]zie figuur 2). Acute hyponatriëmie kan hersenoedeem veroorzaken als in korte tijd (< 48 uur) de extracellulaire vloeistof hypo-osmolair (hypotoon) wordt. Omdat de intracellulaire osmolaliteit hoger is, verplaatst water de cel in. Hoewel deze celzwelling overal optreedt, veroorzaakt hersenoedeem problemen, omdat de ruimte om uit te zetten voor de hersenen beperkt wordt door de schedel. Als de hyponatriëmie chronisch is (> 48 uur), passen cellen zich aan hun hypo-osmolaire omgeving aan door het uitscheiden van kalium en intracellulaire osmolyten, zoals taurine. In die situatie kan juist te snelle correctie schadelijk zijn, omdat dit het osmotische demyelinisatie syndroom kan veroorzaken. Het osmotische demyelinisatie syndroom wordt in de neurologische literatuur ook centrale pontiene myelinolysis genoemd, hoewel de afwijkingen ook buiten de pons kunnen voorkomen. Figuur 2 laat de CT- en MRI-scan zien van respectievelijk een patiënt met acuut hersenoedeem door desmopressine-geïnduceerde hyponatriëmie (serum natrium 111 mmol/l) en een patiënt met het osmotische demyelinisatie syndroom door te snelle correctie van chronische hyponatriëmie (14 mmol/l in 18 uur; A verwijst naar de pons, B en C naar de basale ganglia)[Schreiber, 2004; Abbott, 2005]. Behalve deze twee ernstige neurologische beelden, verhoogt zelfs een milde chronische hyponatriëmie de kans op vallen en leidt deze tot concentratiestoornissen [Renneboog, 2006]. Ook lijkt chronische hyponatriëmie een effect op bot te hebben met een grotere kans op osteoporose en fracturen [Verbalis, 2010; Hoorn 2011].

Acuut hersenoedeem

Osmotische demyelinisatiesyndroom

Figuur 2 . CT- en MRI-scan van patiënt met acuut hersenoedeem en een patiënt met het osmotische demyelinisatie syndroom

Tabel 2 laat de risicogroepen zien voor hersenoedeem en het osmotische demyelinisatie syndroom (let op: een aantal groepen heeft een risico voor beide beelden!) [Lauriat, 1997].

Tabel 2. Patiënten met hyponatriëmie en een risico op neurologische complicaties

Acuut hersenoedeem	Osmostisch demyelinisatie syndroom
Hyponatriëmie bij:  Postoperatieve pre-menopauzale vrouwen Oudere vrouwen met thiazidegebruik Kinderen Patiënten met psychogene polydipsie Hypoxemische patiënten	Hyponatriëmie bij: Alcoholisten Oudere vrouwen met thiazidegebruik Ondervoede patiënten Hypokaliëmische patiënten Hypoxemische patiënten

Zie ook Evidence rapport hyponatriëmie hersenoedeem

Zie ook Evidence rapport hyponatriëmie demyelinisatie

Associatie met mortaliteit:
In vrijwel alle cohortstudies is hyponatriëmie sterk geassocieerd met mortaliteit [Anderson, 1985; Clayton, 2006; Gill, 2006; Hoorn, 2006; Waikar, 2011; Wald, 2010]. De vraag blijft of dit een afspiegeling van de ernst van de onderliggende ziekte is, of dat hyponatriëmie ook zelf aan deze uitkomsten bijdraagt [Hoorn, 2011]. Alleen een gerandomiseerde studie zou eventuele causaliteit kunnen onderzoek, maar is nooit verricht. Wel is er een aantal studies waarbij hyponatriëmie als onafhankelijke voorspeller voor mortaliteit gevonden werd, zelfs wanneer er voor co-morbiditeit of medicatie gecorrigeerd werd [Waikar, 2011; Wald, 2010]. In een aantal ziektebeelden is de ontwikkeling van hyponatriëmie ook geassocieerd met mortaliteit, waaronder hartfalen en levercirrose, maar ook pulmonale hypertensie en longembolie [Gheorghiade, 2007; Heuman, 2004; Forfia, 2008; Scherz, 2010].

Eerste manifestatie van onderliggende ziekte:
Hyponatriëmie kan een eerste manifestatie van onderliggende ziekte zijn. Voorbeelden hiervan zijn hyponatriëmie door SIADH secundair aan maligniteiten of infecties, of geïsoleerde hyponatriëmie bij primaire bijnierinsufficiëntie [Hoorn, 2011; Renneboog, 2008; Hoek, 2009].

Suboptimale diagnostiek en therapie geven slechtere uitkomsten:
Helaas heeft een aantal studies laten zien dat niet alleen de huidige diagnostiek en therapie van hyponatriëmie vaak suboptimaal is, maar dat dit zich ook vertaalt in slechtere uitkomsten [Clayton, 2006; Hoorn, 2006; Adrogué, 2005]. Hier is dus een duidelijke rol voor de internist weggelegd, vooral ook in de consultatieve sfeer.

Kardinale vragen

1. Is er sprake van acute hyponatriëmie en daarom een indicatie voor onmiddellijke behandeling (Figuur 3)?
2. Wat is de serum osmolaliteit (is er een hypotone, isotone of hypertone hyponatriëmie, zie ook Figuur 4)?
3. Is er een antidiuretisch effect (urine osmolaliteit > 100 mOsm/kg maar meestal urine > serum osmolaliteit)?
4. Waarom is er een antidiuretisch effect (zie Tabel 3)?

Tabel 3. Redenen voor een (te hoog of te langdurig) antidiuretisch effect

1 2 3 4 5

Activering van baroreceptoren door ernstige hypovolemie of een laag effectief circulerend bloedvolume (bijv. hartfalen) met daardoor afgifte van ADH Stimulatie van centrale osmoreceptoren waardoor afgifte van ADH (bijv. door geneesmiddelen of aspecifieke stimuli zoals pijn en misselijkheid) Ectopische productie van ADH (bijv. door kleincellig longcarcinoom) Versterking van het effect van ADH op de nier (bijv. door geneesmiddelen) Erfelijke, activerende mutatie van de receptor voor ADH, de vasopressine-2 receptor (nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis).

Figuur 3. Beslisboom voor onderscheid acute hyponatriëmie

Diagnostiek

In Figuur 4 wordt een aanbevolen en klinisch getest diagnostisch algoritme voor hyponatriëmie getoond, waarbij de oorzaken van hyponatriëmie in zes groepen verdeeld worden op basis van serum osmolaliteit, urine osmolaliteit, urine natrium en klinische beoordeling van de volumestatus [Fenske, 2011]. Hoewel de volumestatus bij iedere patiënt met hyponatriëmie beoordeeld moet worden, moet men beducht zijn op een lage sensitiviteit en specificiteit, vooral in het onderscheid tussen hypovolemie en euvolemie [Chung, 1987; McGee, 1999].
Omdat hyponatriëmie zo frequent voorkomt, kan soms bij milde vormen (meestal serum natrium > 130 mmol/l) besloten worden om geen aanvullende diagnostiek te verrichten. Dit geldt vooral als er een duidelijke oorzaak is (hyperglycemie, post-operatief) en als de hyponatriëmie waarschijnlijk voorbijgaand is. In alle andere situaties vereist hyponatriëmie aanvullende diagnostiek. Uit Figuur 4 blijkt dat voor de differentiële diagnostiek van hyponatriëmie in die gevallen tenminste de serum osmolaliteit, urine osmolaliteit en het urine natrium bepaald moeten worden. De werkgroep adviseert naast deze bepalingen een aantal extra bepalingen, waarbij een onderscheid gemaakt wordt tussen bepalingen die altijd en in bepaalde situaties bepaald zouden moeten worden (zie Tabel 4).

Figuur 4: Diagnostisch algoritme voor hyponatriëmie [gebaseerd op Fenske, 2011]

Tabel 4. Laboratoriumonderzoek bij hyponatriëmie

Te bepalen in alle patiënten met klinisch relevante hyponatriëmie	Bepalingen die in bepaalde situaties nuttig kunnen zijn
Serum glucose Serum kalium Serum creatinine Serum osmolaliteit Urine natrium Urine kalium Urine osmolaliteit	Fractionele natrium excretie Serum urinezuur of fractionele urinezuur excretie Serum ureum of fractionele ureum excretie Urine chloor Cortisol of Synacthen test TSH met vrij T4 Soortelijk gewicht urine

Hieronder staat uitgelegd wat de waarde is van de in de tabel opgenomen parameters.

• Serum glucose: om een hyperglycemie-geïnduceerde hyponatriëmie te diagnosticeren. Voor elke 10 mmol/l stijging in serum glucose, daalt het serum natrium ongeveer 3 mmol/l.
• Serum kalium: hyponatriëmie met hypokaliëmie kan voorkomen bij diuretica-gebruik (met name thiazide diuretica), terwijl hyponatriëmie met hyperkaliëmie kan optreden bij primaire bijnierinsufficiëntie of ook bij diuretica (vooral spironolacton).
• Serum creatinine: bij ernstige nierinsufficiëntie kan ook de vrije waterklaring gestoord zijn en ontstaat er sneller een hyponatriëmie vooral bij onvoldoende vochtbeperking.
• Serum osmolaliteit: differentieert tussen hypotone, isotone en hypertone hyponatriëmie (Zie Tabel 1).
• Urine natrium: een laag urine natrium (< 30 mmol/l) kan wijzen op hypovolemie of een laag effectief arterieel bloedvolume (bijv. hartfalen of levercirrose). Let op: het urine natrium moet altijd in de klinische context geïnterpreteerd worden. Zo kan het urine natrium ook laag zijn bij een zoutarm dieet of na het staken van diuretica (post-diuretica zoutretentie). Zie voor de interpretatie van urine natrium en urine osmolaliteit in een patiënt met hyponatriëmie ook Tabel 5.
• Urine osmolaliteit: is een ‘biologische maat’ voor de mate van antidiuretische activiteit. Zie voor de interpretatie van urine natrium en urine osmolaliteit in een patiënt met hyponatriëmie ook Tabel 5.
• Fractionele natriumexcretie (FENa): Formule waarin de natriumexcretie verdisconteert wordt voor de nierfunctie en uitgedrukt wordt als een percentage. Een FENa < 1% suggereert een pre-renale oorzaak, terwijl een FENa > 1% een renale oorzaak suggereert. De FENa is vooral nuttig bij een gestoorde nierfunctie.
• NB Zie voor berekening en referentiewaarden fractrionele excretie: Decaux, 2008.
• Serum urinezuur en serum ureum of fractionele urinezuur- of ureumexcretie: Een laag serum urinezuur of serum ureum en een hoge fractionele urinezuur- of ureumexcretie zijn ondersteunende criteria voor SIADH (Zie ook Tabel 6). Door de lichte hypervolemie tijdens SIADH en mogelijk ook door een rechtstreeks effect van ADH worden urinezuur en ureum minder teruggeresorbeerd in de tubulus van de nier [Decaux, 1996]. Hierdoor vindt meer excretie via de urine plaats met als gevolg een lagere concentratie in het serum.
• Urine chloor: Wanneer er tijdens hyponatriëmie renaal verlies van natrium zonder chloor is (zoals bijvoorbeeld bij braken) kan het urine chloor gebruikt worden als parameter voor hypovolemie.
• Cortisol of Synacthen test: Kunnen worden gebruikt om een bijnierinsufficiëntie uit te sluiten, waarbij een random cortisol soms moeilijk te interpreteren is en waardes tussen de 100 en 500 nmol/l een bijnierinsufficiëntie niet uitsluiten [Smith, 2004]. Een Synacthen test is conclusiever, maar kan alleen gebruikt worden om een primaire bijnierinsufficiënte uit te sluiten.
• TSH met vrij T4: Om te onderzoeken of sprake is van een hypothyreoïdie als oorzaak van hyponatriëmie. Hoewel genoemd in ieder tekstboek, lijkt hypothyreoïdie in de praktijk een weinig frequente oorzaak van hyponatriëmie [Warner, 2006].

Tabel 5. Interpretatie urine natrium en urine osmolaliteit in een patiënt met hyponatriëmie

Urine natrium	Urine osmolaliteit	Voorbeelden
< 30 mmol/l	> 100 mOsm/kg	Hypovolemie met extra-renaal zoutverlies Laag effectief arterieel bloedvolume (hartfalen, lever cirrose, nefrotisch syndroom) SIADH met natriumbeperkt dieet Post-diuretica
< 30 mmol/l	< 100 mOsm/kg	Primaire polydipsie ‘Tea and toast’ hyponatriëmie Waterdiurese tijdens behandeling hyponatriëmie
> 30 mmol/l	> 100 mOsm/kg	SIADH Diuretica Bijnierinsufficiëntie Renaal of cerebraal zoutverlies Salt-losing nefropathie Chronische nierinsufficiëntie

Zie ook Evidence rapport hyponatriëmie diagnose

Oorzaken

Acute hyponatriëmie

• In principe kunnen alle hieronder genoemde oorzaken van hypotone hyponatriëmie acute hyponatriëmie veroorzaken als er een snelle daling van het serum natrium optreedt (meestal ≤ 125 mmol/l in ≤ 48 uur).
• Toch laten case series uit de literatuur een aantal oorzaken zien, waarbij acute hyponatriëmie vaker optreedt, namelijk postoperatief, bij primaire polydipsie en bij het gebruik van XTC, desmopressine, oxytocine of thiazide diuretica [Arieff, 1986; Hsu, 2005].
• In vrijwel alle beschreven casus was sprake van forse waterinname of watertoediening (bijv. als hypotoon infuus) in combinatie met een stimulus voor de afgifte van ADH.
  

Pseudohyponatriëmie

• Pseudohyponatriëmie is een laboratoriumartefact.
• Pseudohyponatriëmie bestaat nog steeds, omdat alle veneuze monsters in het laboratorium een verdunningsstap ondergaan waarbij uitgegaan wordt van een vaste verdeling tussen de waterige en solide fractie van het serum [Turchin, 2003].
• Voorbeelden waarbij deze verdeling gestoord kan zijn, zijn: verhoogd totaal eiwit (bijv. multipel myeloom), hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie [Lai, 2009].
• De manier om een pseudohyponatriëmie te detecteren is het vinden van een normale serum osmolaliteit bij een verlaagd serum natrium zonder dat andere osmolen de relatief te hoge serum osmolaliteit veroorzaken (bijv. ureum, glucose).
• Omdat een directe meting via een bloedgasmeter géén verdunningsstap hanteert, is dit een tweede methode om pseudohyponatriëmie te detecteren.
  

Hyperglycemie-geïnduceerde hyponatriëmie

• Hyperglycemie-geïnduceerde hyponatriëmie is niet hetzelfde als pseudohyponatriëmie.
• Bij hyperglycemie-geïnduceerde hyponatriëmie werkt glucose als effectieve osmol. De gemeten serum osmolaliteit is daarom ook hoger en deze vorm van hyponatriëmie is dus vaak isotoon of zelfs hypertoon.
• Glucose trekt water vanuit het intracellulaire compartiment aan en geeft een ‘verdunningshyponatriëmie’. Het is daarom anders dan hypotone hyponatriëmie, omdat er geen gevaar voor celzwelling en dus hersenoedeem bestaat.
• De daling in serum natrium bij een bepaalde mate van hyperglycemie is te schatten. Grofweg daalt het serum natrium 3 mmol/l voor elke 10 mmol/l stijging in serum glucose [Hillier, 1999]. Dit betekent dat bij patiënten die zich met ontregelde diabetes mellitus presenteren, de hyponatriëmie soms volledig aan de hyperglycemie kan worden toegeschreven en dus geen specifieke behandeling behoeft anders dan insuline en rehydratie (bijvoorbeeld: een hyperglycemie van 50 mmol/l kan een bijkomende hyponatriëmie van 125 mmol/l volledig verklaren).
• Wel is het belangrijk om tijdens de behandeling van ontregelde diabetes mellitus regelmatig de ‘effectieve’ osmolaliteit te berekenen ([2 x serum natrium] + serum glucose). Deze waarde zou niet te snel mogen dalen (< 10 mOsm/kg per 2–3 uur). Een te snelle daling betekent namelijk alsnog celzwelling met het risico op hersenoedeem [Haringhuizen, 2010; Hoorn, 2007; Hoorn, 2010].
  

Diuretica

• Diureticagebruik vormt één van de meest voorkomende oorzaken van hyponatriëmie.
• Hyponatriëmie wordt vooral veroorzaakt door thiazide diuretica en, in mindere mate, door mineralocorticoïd-receptor antagonisten zoals spironolacton of eplerenon [Sonnenblick, 1993]. Lisdiuretica alleen veroorzaken nauwelijks tot nooit hyponatriëmie en kunnen zelfs als behandeling voor hyponatriëmie bij SIADH gebruikt worden (zie Therapie) [Decaux, 2001].
• De pathofysiologie van thiazide-geïnduceerde hyponatriëmie blijft onvolledig begrepen. De oorspronkelijke gedachte was dat renaal zoutverlies hypovolemie veroorzaakt met daardoor ADH-afgifte met waterretentie. Friedman et al. lieten echter zien dat patiënten tijdens thiazide-geïnduceerde hyponatriëmie aankomen en dat er dus sprake lijkt te zijn van stimulatie van waterinname en/of waterretentie [Friedman, 1989]. Het is onbekend of dit veroorzaakt wordt door meer ADH-afgifte door de hypofyse of juist door rechtstreeks effect op de nier.
• Het is belangrijk om bij de overweging diuretica-geïnduceerde hyponatriëmie goed te kijken naar ‘verborgen’ diuretica in combinatiepreparaten zoals bijvoorbeeld hydrochloorthiazide in Hyzaar of indapamide in Coversyl Plus.
• Het is belangrijk dat ook bij patiënten met diureticagebruik andere oorzaken van hyponatriëmie kunnen spelen, zoals SIADH. Een recente studie suggereert dat een fractionele urinezuurexcretie > 13% in patiënten met diureticagebruik, pleit voor een (bijkomende) SIADH [Fenske, 2008].
  

Syndrome of Inappropriate ADH secretie (SIADH)

• In SIADH wordt de afgifte van ADH als ‘inappropriate’ beschouwd, omdat noch hypertoniciteit noch hypovolemie de ADH afgifte veroorzaakt.
• De diagnose SIADH mag pas worden gesteld als aan een aantal criteria is voldaan (zie tabel 6) [Ellison, 2007; Schwartz, 1957]. Het is daarmee in zekere zin een diagnose per exclusionem.
  

Tabel 6. Criteria voor SIADH

Essentiële criteria

Ondersteunende criteria

Verlaagde effectieve serum osmolaliteit (< 270 mOsm/kg)  Urine osmolaliteit > 100 mOsm/kg tijdens hypotoniciteit  Euvolemie  Urine natrium > 30 mmol/l bij normale inname van natrium in dieet  Afwezigheid van bijnier-, schildklier-, hypofyse-, or nierinsufficiëntie of diuretica gebruik

Serum urinezuur < 0,24 mmol/l Serum ureum < 3,6 mmol/l Geen stijging serum natrium na toediening van 0,9% NaCl (bijv. 2 liter per dag). Fractionele natriumexcretie > 1%; fractionele ureumexcretie > 55% Correctie hyponatriëmie door vochtbeperking Hoog plasma vasopressine in relatie tot de serum osmolaliteit Gestoorde waterbelastingstest (< 80% excretie van 20 ml water/kg lichaamsgewicht gedurende een periode van 4 uur en/of onvermogen de urine te verdunnen tot een urine osmolaliteit < 100 mOsm/kg)

• De oorzaken van SIADH zijn in vijf groepen te verdelen: maligniteiten, longziekten, neurologische ziekten, medicamenteuze en overige oorzaken (zie tabel 7). Het verdient aanbeveling om tabel 7 te raadplegen bij verdenking op SIADH om na te gaan of de patiënt één van de aandoeningen heeft of één van de medicijnen gebruikt die hier vermeld staan.
• Bij SIADH van onbekende oorzaak lijkt een X-thorax en echo abdomen gerechtvaardigd als aanvullende diagnostiek. Indien dit niets oplevert zou, afhankelijk van de kliniek, uitgebreidere beeldvormende diagnostiek d.m.v. bijvoorbeeld CT- of zelfs PET-scan overwogen kunnen worden [Hoorn, 2011].  
  

Tabel 7. Oorzaken van SIADH

Maligniteiten	Longziekten	Neurologische ziekten	Geneesmiddelen	Overig
Carcinoom Long (kleincellig, mesothelioom) Orofarynx Gastro-intestinaal (maag, duodenum, pancreas) Urogenitaal (ureter, blaas, prostaat, endometrium) Endocrien thymoom Lymfoom Sarcoom Ewing sarcoma Esthesio-neuroblastoom	Infecties Bacteriële pneumonie Virale pneumonie Long abces Tuberculose Aspergillose Astma Cystic fibrosis Respiratoire insufficiëntie met positieve drukbeademing	Infecties Encefalitis Meningitis Hersenabces Rocky Mountain spotted fever AIDS Malaria Bloedingen en massa’s Subduraal hematoom Subarachnoïdale bloeding CVA Hersentumoren Neurotrauma Hydrocefalus Caverneuze sinus trombose Overig Multipele sclerose Guillan-Barré syndroom Shy-Drager syndroom Delirium tremens Acute intermitterende porfyrie	Geneesmiddelen die de afgifte of werking van ADH stimuleren Chlorpropramide SSRIs TCAs Clofibraat Carbamazepine Vincristine Nicotine Antipsychotica Ifosfamide Cyclofosfamide NSAIDs MDMA (‘XTC’) ADH analoga Desmopressine Oxytocine Vasopressine	Erfelijk (activerende mutatie van de vasopressine V2 receptor) Idiopathisch Voorbijgaand Exercise-associated hyponatremia Anesthesie Misselijkheid Pijn Stress

Endocriene oorzaken van hyponatriëmie: bijnierinsufficiëntie en hypothyreoïdie

• Endocriene oorzaken van hyponatriëmie bestaan uit primaire en secundaire bijnierinsufficiëntie en hypothyreoïdie.
• Er is een belangrijk verschil tussen hyponatriëmie door primaire en door secundaire bijnierinsufficiëntie. Bij secundaire bijnierinsufficiëntie zorgt het hypocortisolisme voor een toename van centrale ADH-afgifte (cortisol onderdrukt ADH normaal gesproken). Deze vorm van hyponatriëmie lijkt dus sterk op SIADH, zij het dat er een andere therapie geïndiceerd is (glucocorticoïden). Bij primaire bijnierinsufficiëntie is er behalve hypocortisolisme ook renaal zoutverlies door een tekort aan mineralocorticoïden. De ADH-afgifte zal in primaire bijnierinsufficiëntie dus zowel door hypocortisolisme als door hypovolemie worden gestimuleerd.
• Hoewel primaire bijnierinsufficiëntie vaak met bijkomende verschijnselen gepaard gaat zoals orthostatische hypotensie, hyperkaliëmie, metabole acidose en hyperpigmentatie, kan een geïsoleerde hyponatriëmie een eerste en enige uiting zijn [Soule, 1999]. Er is veel casuïstiek waarbij deze patiënten als SIADH werden geclassificeerd, terwijl vochtberking als therapie gevaarlijk kan zijn in patiënten met primaire bijnierinsufficiëntie [Hoek, 2009; Smith, 2004; Small, 1987; Steijn, 2002]. Het verdient daarom aanbeveling om laagdrempelig te testen voor bijnierinsufficiëntie d.m.v. een random cortisol of met een Synacthen-test.
• Hypothyreoïdie kan hyponatriëmie veroorzaken, vooral in patiënten met myxoedeem [Curtis, 1956]. De pathofysiologie van hyponatriëmie in deze context zou kunnen berusten op een verlaagde cardiac output en glomerulaire filtratiesnelheid. Een recente studie toonde aan dat voor elke 10 mU/l stijging in TSH, het serum natrium 0,14 mmol/l daalt [Warner, 2006]. Dit suggereert dat, in de meeste gevallen, hypothyreoïdie een zeer beperkt effect op het serum natrium heeft.
  

Cerebral salt wasting

• Cerebral salt wasting is een onvolledig begrepen syndroom [Singh, 2002].
• Het beste bewijs voor het bestaan van cerebral salt wasting komt uit studies bij patiënten met een subarachnoïdale bloeding [Berendes, 1997]. Bij deze patiënten werd polyurie met een massale natriurese gezien. Omdat deze natriurese correleerde met het B-type natriuretische peptide, wordt gedacht dat BNP een belangrijke rol speelt in de pathofysiologie van cerebral salt wasting.
• Het optreden van hyponatriëmie bij cerebral salt wasting wordt toegeschreven aan de combinatie renaal zoutverlies met daardoor hypovolemie-gemedieerde afgifte van ADH en waterretentie.
• Juist omdat het inschatten van de volumestatus van patiënten met hyponatriëmie zo moeilijk is, is de differentiatie tussen cerebral salt wasting en SIADH ook moeilijk. Tabel 8 toont de verschillen en overeenkomsten tussen cerebral salt wasting en SIADH.
• Zelfs in patiënten met subarachnoïdale bloedingen komt SIADH vaker voor dan cerebral salt wasting [Sherlock, 2006]. Cerebral salt wasting lijkt dus soms overgediagnosticeerd te worden.
• De differentiatie tussen cerebral salt wasting en SIADH blijft echter klinisch belangrijk, omdat in het ene geval behandeling met isotoon infuus gegeven wordt, terwijl SIADH juist met vochtbeperking behandeld wordt.
  

Tabel 8: Differentiatie tussen SIADH en cerebral salt wasting

	SIADH	Cerebral salt wasting
Serum natrium	Laag	Laag
Serum ureum	Normaal - laag	Normaal - hoog
Serum urinezuur	Laag	Laag
Urine volume	Laag	Hoog
Urine natrium	> 40 mmol/l	> > 40 mmol/l
Bloeddruk	Normaal	Normaal - orthostase
Centraal veneuze druk	Normaal	Laag

Hartfalen, levercirrose en nefrotisch syndroom

• Hyponatriëmie ontwikkelt zich doorgaans in ernstiger vormen van hartfalen (New York Heart Association klasses III en IV), levercirrose (Child Pugh B en C) en het nefrotisch syndroom (serum albumine < 20 g/l) en is vaak een onafhankelijke voorspeller van mortaliteit.
• Twee van deze aandoeningen worden gekenmerkt door een laag effectief arterieel bloedvolume: een lage cardiale output bij hartfalen en een perifere en splanchnische vasodilatatie met centrale vasoconstrictie bij levercirrose, terwijl bij het nefrotisch syndroom een primair waterklaringsprobleem aanwezig is bij een nefritiscomponent [Koomans, 1984].
• Het lage effectieve arteriële bloedvolume activeert de zogenaamde neurohumorale respons, waarbij zowel het renine angiotensine systeem als ADH geactiveerd worden. De activering van beide systemen is doorgaans goed terug te zien in de urine, waarin het urine natrium vaak sterk verlaagd is (maximale zoutretentie) en de urine osmolaliteit verhoogd (ADH-gemedieerde waterretentie) (zie ook tabel 5).

Primaire polydispie, ‘tea and toast’ hyponatriëmie en bierdrinkershyponatriëmie

• Drie oorzaken van hyponatriëmie worden gekenmerkt door een relatief hoge inname van water of hypotone vloeistof: primaire polydipsie, bierdrinkershyponatriëmie en ‘tea and toast’ hyponatriëmie. Bij bierdrinkershyponatriëmie en ‘tea and toast’ hyponatriëmie speelt ook de lage eiwitinname een rol, omdat het ureum als afbraakproduct van eiwit nodig is voor de vrije waterklaring [Thaler, 1998].
• ADH speelt géén rol in de pathofysiologie van deze drie beelden en dus worden ze gekenmerkt door een lage urine osmolaliteit (vaak < 100 mOsm/kg).
• In primaire of psychogene polydipsie consumeren patiënten hoeveelheden water die de renale excretie te boven gaan (> 15-20 liter/dag). Dit beeld wordt vooral gezien tijdens een acute psychose bij patiënten met schizofrenie. Primaire polydipsie presenteert zich vaak als een acute hyponatriëmie.
• Tijdens de bierdrinkershyponatriëmie en ‘tea and toast’ hyponatriëmie is de vochtinname lager, maar wordt de ureumexcretie de beperkende factor voor de elektrolytvrije waterexcretie. Daardoor kunnen lagere vochtinnames (2-5 l/dag) reeds hyponatriëmie veroorzaken. Dit mechanisme zou ook een rol kunnen spelen in de hyponatriëmie bij anorexia nervosa, die bij circa 20% van de patiënten voorkomt [Miller, 2005].

Extra-renaal zoutverlies met blijvende waterinname

• Hyponatriëmie door extra-renaal zoutverlies kan gezien worden bij gastro-intestinale verliezen (bijv. ernstige diarree), brandwonden en sekwestratie van vocht bij pancreatitis, ileus of spiertrauma.
• Hoewel het verloren vocht vaak hypotoon is, kan hyponatriëmie zich ontwikkelen als er hypovolemie met ADH-afgifte ontstaat en er een blijvende inname of toediening van hypotone vloeistoffen is.
• Deze patiënten hebben daarom een verlaagd totaal lichaamsnatrium dat het totale watertekort overstijgt.
• De urinediagnostiek wordt gekenmerkt door een laag urine natrium en hoge urine osmolaliteit (zie tabel 5).
  

Nierinsufficiëntie

• Bij pre-terminale of terminale nierinsufficiëntie is de vrije waterklaring beperkt en treedt hyponatriëmie makkelijker op indien een vochtbeperking niet wordt nageleefd.
• Hyponatriëmie komt ook relatief vaak voor in peritoneaaldialyse patiënten en kan worden veroorzaakt door een gebrekkige vochtbeperking, hyperglycemie of een katabole staat met kaliumdepletie [Zanger, 2010; Zevallos, 2001]. Ook icodextrine kan hyponatriëmie veroorzaken omdat het een effectieve osmol is; dit kan men snel opsporten door de (verhoogde) osmol gap te berekenen.
• Een recente studie heeft laten zien dat hyponatriëmie bij dialyse-patiënten zonder restdiurese geassocieerd is met een hogere mortaliteit [Waikar, 2011]. Dit suggereert dat hyponatriëmie rechtstreeks nadelige effecten kan hebben, omdat de onderliggende ziekte in deze patiënten de hyponatriëmie niet meer kan veroorzaken.
  

Zeldzame oorzaken

• ‘Hyponatremic hypertensive syndrome’: dit zeldzame ziektebeeld is beschreven bij patiënten met een unilaterale nierarteriestenose [Agarwal, 1999]. Door de eenzijdige nierarteriestenose kan een dusdanige druknatriurese in de contralaterale nier ontstaan, dat patiënten hypovolemisch worden. Hierdoor treedt ADH-afgifte op. Daarnaast zijn er hoge concentraties van angiotensine II, dat dipsogeen werkt, waardoor patiënten vaak veel water drinken.
• Hyponatriëmie komt frequent voor bij patiënten met malaria [Wolfswinkel, 2010]. Er zijn zowel aanwijzingen dat de ADH-afgifte ‘appropriate’ als ‘inappropriate’ kan zijn [Hanson, 2009; Sitprija, 1996; Holst, 1994]. Vaak is een beperkt isotoon infuus en antimalaria-medicatie voldoende voor de correctie van de hyponatriëmie.

Behandeling

De behandeling van hyponatriëmie berust op twee principes (Figuur 3):

1. Acute hyponatriëmie moet onmiddellijk met hypertoon zout behandeld worden ongeacht de oorzaak.
2. Bij chronische hyponatriëmie moet te snelle correctie worden vermeden en moet de behandeling op de onderliggende oorzaak gericht zijn.

Nadat dit onderscheid is gemaakt, moeten twee vragen beantwoord worden:

1. Welk type therapie (Tabel 9)? (altijd hypertoon zout voor acute hyponatriëmie, maar veel opties voor chronische hyponatriëmie en sterk afhankelijk van onderliggende oorzaak)
2. Welke correctiesnelheid (Tabel 11)?

Ondanks deze twee eenduidige principes en vragen, blijft de behandeling van hyponatriëmie in de praktijk moeilijk, omdat vaak met onvoldoende zekerheid vastgesteld kan worden hoe acuut en symptomatisch de hyponatriëmie is en wat de volumestatus van de patiënt is. De respons op therapie moet daarom ook vaak als diagnosticum worden gebruikt.

Welke behandeling?
In Tabel 9 staan de meest gebruikte behandelingen voor hyponatriëmie vermeld, inclusief de indicaties en voor- en nadelen.

Tabel 9. Behandelingen voor hyponatriëmie

Behandeling	Indicatie	Voordelen	Nadelen
Oorzakelijke behandeling	Bijv. steroïden bij bijnierinsufficiëntie of stoppen diuretica	Doelgericht	Werkt soms niet onmiddellijk (halfwaardetijd medicatie)
Hypertoon zout	Acute en/of symptomatische hyponatriëmie	Behandelt hersenoedeem, voorspelbare stijging	Gevaar op overcorrectie, zoutbelasting, overvulling
Isotoon zout (0,9% NaCl)	Hyponatriëmie met hypovolemie, cerebral salt wasting	Correctie hypovolemie	Gevaar op autocorrectie (zie tekst); kan SIADH verergeren
Waterrestrictie	SIADH, hartfalen, levercirrose, polydipsie	Goedkoop	Compliance
Vasopressine-receptor antagonisten	SIADH	Gerichte en effectieve therapie	Kostbaar, potentieel gevaarlijk bij hypovolemie
Lisdiuretica	SIADH, primaire polydipsie, hartfalen, levercirrose	Toename vrije waterklaring	Bijkomend zoutverlies, ineffectief bij diuretica resistentie, potentieel gevaarlijk bij hypovolemie
Demeclocycline	SIADH	Goedkoop	Bijwerkingen
Ureum	SIADH	Goedkoop en effectief	Smaak
Natriumchloride tabletten	Hyponatriëmie door zoutverlies, in combinatie met furosemide; tea and toast	Goedkoop	Niet gericht op waterretentie

Hieronder wordt elk van de behandelingen verder toegelicht.

• Hypertoon zout: Hypertoon zout is de behandeling van keus voor acute hyponatriëmie. Door intraveneuze toediening van een hypertone vloeistof aan het extracellulaire compartiment wordt water vanuit het intracellulaire compartiment aangetrokken. Dit is precies het gewenste effect omdat bij acute hyponatriëmie hersenoedeem aanwezig kan zijn. De beschikbaarheid van de concentratie hypertoon zout verschilt per centrum. Soms wordt hypertoon zout ook gebruikt om een voorspelbare stijging van het serum natrium te bewerkstellingen bij een chronische hyponatriëmie. Dit kan soms nuttig zijn, bijvoorbeeld bij een SIADH met een sterk verhoogde urine osmolaliteit (meestal > 800 mOsm/kg) waarbij zelfs strenge waterbeperking onvoldoende effect kan hebben (zie ook Tabel 10).
• Isotoon zout (0,9% NaCl): 0,9% NaCl wordt te vaak als behandeling voor hyponatriëmie voorgeschreven. De enige juiste indicaties voor 0,9% NaCl zijn bewezen hypovolemie, zoals bij hyponatriëmie door extra-renaal of renaal zoutverlies. Indien twijfel bestaat over de aanwezigheid van hypovolemische of euvolemische hyponatriëmie kan 0,9% NaCl wel als proefbehandeling worden gegeven, waarbij een stijging in het serum natrium suggestief is voor hypovolemie als oorzakelijke factor in de hyponatriëmie. Daartegenover staat dat behandeling van SIADH met isotoon zout tot een verergering van de hyponatriëmie kan leiden, omdat de urine osmolaliteit meestal hoger is dan de infuus osmolaliteit en zodoende het ‘vrije’ water in het infuus geretineerd wordt [Steele, 1997].
• Waterrestrictie: Waterrestrictie blijft de behandeling van keus voor hyponatriëmie door SIADH. Daarnaast kan het ook in hyponatriëmie door diuretica, hartfalen, leverfalen en polydipsie een belangrijke behandeling zijn. Zie hieronder en Tabel 10 voor het bepalen van de mate van waterrestrictie.
• Vasopressine-receptor antagonisten: Vasopressine-receptor antagonisten (ook wel ‘vaptans’ of ‘aquaretia’ genoemd) zijn relatief nieuwe medicijnen voor de behandeling van hypervolemische of euvolemische hyponatriëmie. Omdat vasopressine-receptor antagonisten selectief het watertransport in de nier blokken, leiden ze tot een waterdiurese zonder noemenswaardige natriurese of kaliurese. Conivaptan is een gecombineerde V1a/V2-receptor antagonist die intraveneus moet worden toegediend, terwijl Tolvaptan, Mozavaptan en Lixivaptan oraal beschikbare V2-selectieve receptor antagonisten zijn. In de tot op heden gepubliceerde trials bleken de vasopressine-receptor antagonisten effectiever dan placebo in de correctie van hyponatriëmie door hartfalen, levercirrose of SIADH [Rozen-Zvi, 2010]. Eén grote studie bij hartfalenpatiënten, waarbij hyponatriëmie overigens geen inclusiecriterium was, liet geen effect van Tolvaptan op mortaliteit zien [Konstam, 2007]. In sommige studies werd wel een effect op secundaire uitkomstmaten gezien, zoals dyspnoe d’effort en gewichtsreductie (bij hartfalenpatiënten), verminderen van ascites (bij levercirrosepatiënten) en verbetering van mentaal welbevinden [Konstam, 2007; Schrier, 2006]. In Europa is alleen Tolvaptan geregistreerd voor de behandeling van hyponatriëmie door SIADH. De kosten hiervan zijn hoog (ca. 80 euro per tablet) en zijn niet in het verzekerde pakket opgenomen.
• Lisdiuretica: Lisdiuretica kunnen worden gebruikt in de behandeling van SIADH [Decaux, 1983]. Omdat lisdiuretica de zoutreabsorptie in de lis van Henle blokkeren, kan er geen concentratiegradiënt worden opgebouwd in het merg. Hierdoor ontbreekt een osmotische gradiënt om water in de verzamelbuis te reabsorberen. Het gevolg is ‘isosthenurie’, dat wil zeggen urine met een osmolaliteit die vergelijkbaar is met de serum osmolaliteit. Omdat de urine osmolaliteit in SIADH vaak veel hoger is, betekent deze verlaging netto meer waterexcretie. Omdat lisdiuretica ook een natriurese en kaliurese geven, moet behalve de waterbalans, ook de zout- en kaliumbalans gecontroleerd worden.
• Ureum: Ureum kan gebruikt worden voor de behandeling van hyponatriëmie door SIADH, omdat het een osmotische diurese veroorzaakt en daarmee een toename in vrije waterklaring. Hoewel in Nederland de ervaring met ureum beperkt is en ureum als poeder of capsule vaak moeilijk leverbaar is, laat een aantal studies uit België zien dat het een zeer effectief middel kan zijn [Decaux, 1980; Decaux, 1981; Decaux, 1982].
• Demeclocycline: Demecloclycine is een tetracycline antibioticum met als bijwerking een nefrogene diabetes insipidus. Van deze bijwerking kan gebruik gemaakt worden in de behandeling van hyponatriëmie door SIADH [Forrest, 1978]. Met name in chronische hyponatriëmie door bijvoorbeeld een kleincellig longcarcinoom kan behandeling met demeclocycline de hyponatriëmie corrigeren. Wel moet gelet worden op belangrijke bijwerkingen zoals overcorrectie, maag-darmstoornissen, fotodermatitis en leverenzymstoornissen. De dosering is meestal 2 of 3 maal daags 300 mg.
  

Zie ook Evidence rapport hyponatriëmie vasopressine receptor antagonisten

Hoeveel hypertoon zout?

• Vooral tijdens de behandeling met hypertoon zout, bestaat vaak de behoefte een gefundeerde schatting te maken van de hoeveelheid te geven infusaat.
• De oude formule waarbij het ‘natriumtekort’ berekend werd, moet worden verlaten, omdat deze formule niet is gevalideerd en het onlogisch is het natriumtekort te berekenen bij een stoornis die vooral berust op een relatief wateroverschot.
• De werkgroep adviseert daarom de Adrogué-Madias formule voor het berekenen van de hoeveelheid te geven zout (zie figuur 5) [Adrogué, 2000]. Deze formule is gevalideerd in een klinische studie [Liamis, 2006].
• De formule berekent wat de verwachte stijging in serum natrium is (Δ[Na]s] bij het geven van één liter van het gekozen infuus.
• De benodigde informatie is:
  • de natriumconcentratie van het infuus: [Na]_inf
  • de serum natriumconcentratie van de patiënt: [Na]₁
  • het totale lichaamswater van de patiënt (TBW; 0,6 x lichaamsgewicht).
• Indien uit deze berekening bijvoorbeeld komt dat 1L 3% NaCl een verwachte stijging van 10 mmol/l geeft en dit ook de gewenste stijging voor de volgende 24 uur is, kan 1L 3% NaCl in 24 uur worden toegediend.
• Indien slechts 5 mmol/l stijging per 24 uur gewenst is, kan de helft van het volume gegeven worden (onderste helft formule)
• De Adrogué-Madias formule is ook te berekenen via www.medcalc.com; of via de app acute boekje van de NIV.
• Welke formule ook gekozen wordt, frequente controles van het serum natrium (ca. elke 3-4 uur) blijven cruciaal tijdens behandeling met hypertoon zout.

Figuur 5: De Adrogué-Madias formule

Hoeveel waterrestrictie?

• De in te stellen hoeveelheid waterrestrictie is te berekenen door het [urine natrium + kalium] te delen door het serum natrium.
• In deze formule wordt de ‘toniciteit’ van de urine vergeleken met die van het bloed, waarbij de ineffectieve osmol ureum (die wel in de osmolaliteit gemeten wordt) buiten beschouwing gelaten wordt.
  

Tabel 10. Waterrestrictie

[Urine natrium + kalium] / serum natrium	Waterrestrictie
> 1	< 500 ml/dag
~ 1	500 - 700 ml/dag
< 1	< 1 L/dag

Welke correctiesnelheid?
In Tabel 11 staan de algemene principes voor de correctiesnelheden van acute en chronische hyponatriëmie.

Tabel 11. Algemene principes voor de correctiesnelheid bij acute en chronische hyponatriëmie

Voor elke hypotone hyponatriëmie geldt een maximale correctiesnelheid < 10 mmol/l in de eerste 24 uur en < 18 mmol/l in de eerste 48 uur Deze grenzen moeten als een limiet en niet als streven worden geïnterpreteerd. Acute hyponatriëmie mag initieel sneller gecorrigeerd worden met 1-2 mmol/l/uur. Vaak is een stijging van 5 mmol/l echter al genoeg om symptomen te couperen. Indien hyponatriëmie waarschijnlijk of zeker chronisch is, of als er risicofactoren voor het osmotische demyelinisatie syndroom zijn, moet een langzamere correctiesnelheid van < 8 mmol/l/dag aangehouden worden. De strategie ‘snelle correctie tot 120 mmol/l en daarna langzamer’ is niet bewezen effectief en ook niet veilig om het osmotische demyelinisatie syndroom te voorkomen; deze strategie moet daarom verlaten worden.

Gevaren tijdens behandeling
Overcorrectie

• Met overcorrectie wordt bedoeld het onbedoeld overschrijden van de vooraf beoogde correctiesnelheid [Mohmand, 2007].
• Overcorrectie gebeurt het meest tijdens behandeling met hypertoon zout en moet volgens sommigen gezien worden als een ‘medical emergency’ omdat het een verhoogd risico op osmotische demyelinisatie en daarmee hersenschade kan veroorzaken [Sterns, 2009].

Autocorrectie

• Met autocorrectie wordt bedoeld het plotseling wegvallen van de stimulus voor ADH. Hierdoor ontstaat een waterdiurese en kan het serum natrium plotseling snel stijgen. Autocorrectie kan dus leiden tot overcorrectie.
• Autocorrectie wordt vaak gezien tijdens de behandeling van hypovolemische hyponatriëmie met isotoon zout, behandeling van bijnierinsufficiëntie met steroïden en het staken van dDAVP.
• Het optreden van autocorrectie kan gesignaleerd worden door frequente controles van het serum natrium, de urine osmolaliteit en de urineproductie. Een toegenomen urineproductie met een daling van de urine osmolaliteit is suggestief voor autocorrectie en kan leiden tot een snelle stijging van het serum natrium.

Behandeling overcorrectie

• Overcorrectie kan in drie ‘escalerende’ stappen behandeld worden, waarbij het effect van iedere stap en de ernst van de overcorrectie bepaalt tot en met welke stap het beleid uitgebreid moet worden.

1. Staken van huidige behandeling (bijv. stop isotoon of hypertoon infuus)
2. Starten van hypotoon infuus (bijv. 0,45% NaCl of 5% glucose)
3. Toedienen van desmopressine. (starten met bijv. 1 μg i.v. elke 6-8 uur) [Sterns, 2010].
   

• Toelichting Stappen 2 en 3: door het toedienen van een hypotone vloeistof al of niet in combinatie met desmopressine wordt (deels) opnieuw hyponatriëmie geïnduceerd en daarmee de overcorrectie behandeld. Dit kan het osmotische demyelinisatie syndroom en daarmee hersenschade voorkomen. Een recente studie laat de effectiviteit en veiligheid van deze strategie zien [Periayanagam, 2008]. Uiteraard vergt vooral de behandeling met desmopressine expertise en zorgvuldige monitoring. Desmopressine kan ook met hypertoon zout gecombineerd worden [Sterns, 2010].

Zie ook Evidence rapport hyponatriëmie correctiesnelheid

Alarmering in het ziekenhuis

Bij een eerste waarneming van natrium < 125 mmol/L dient het laboratorium dit mondeling (telefonisch) aan de behandelend arts te melden.
Met Rotterdamse curve (volgt)

Links

BMJ: E-learning hyponatremia